Para desmistificar a reposição hormonal em mulheres, nos próximos posts vou apresentar os resultados de um estudo realizado em 2013 por Rebecca Glaser e Constantine Dimitrakakis e publicado na plataforma PubMed, sobre o uso da testosterona. Embora a terapia com reposição de testosterona esteja sendo cada vez mais prescrita para homens, ainda existem muitas dúvidas e preocupações sobre a testosterona e, em particular, a terapia com testosterona em mulheres. Uma pesquisa na literatura foi realizada para elucidar a origem e a base científica por trás de muitas das preocupações e suposições sobre a terapia testosterona em mulheres.
O artigo refuta 10 mitos e equívocos comuns e fornece evidências para apoiar o que é fisiologicamente plausível e cientificamente evidente: Testosterona é o hormônio feminino biologicamente ativo mais abundante, testosterona é essencial para a saúde física e mental das mulheres, testosterona não é masculinizante, testosterona não causa rouquidão, testosterona aumenta o crescimento do cabelo do couro cabeludo, testosterona é protetor cardíaco, testosterona parenteral não afeta o fígado ou aumenta os fatores de coagulação, testosterona é estabilizador do humor e não aumenta a agressão, testosterona é protetor da mama e a segurança da terapia testosterona em mulheres está sendo pesquisada e estabelecida.
A terapia com testosterona está sendo cada vez mais usada para tratar sintomas de deficiência hormonal em mulheres na pré e pós-menopausa. Uma das principais fontes de equívocos sobre a terapia de testosterona em mulheres surge de estudos epidemiológicos que implicam níveis elevados de testosterona (endógenos) com certas doenças. Esses dados são entregues de forma enganosa para produzir um modelo patogênico dessas doenças sem evidências ou plausibilidade suficientes para apoiar um papel causador. Conclusões falsas repetidas com bastante frequência, especialmente quando apoiadas por observações anedóticas, criam “mitos” que se tornam amplamente aceitos, mesmo na ausência de qualquer lógica biológica ou fisiológica. Outra fonte de confusão sobre a segurança da terapia com testosterona em homens e mulheres é a extrapolação de eventos adversos (p. e. esteroides androgênicos) à terapia com testosterona, apesar da falta de evidências. Nesta revisão, a testosterona refere-se apenas à testosterona bioidêntica (molécula humana idêntica), não a andrógenos orais, sintéticos ou esteroides anabolizantes.
- Mito: A testosterona é um hormônio ‘masculino’
Mesmo em publicações científicas, testosterona tem sido referido como um ‘hormônio masculino’. Os homens têm níveis circulantes mais elevados de testosterona do que as mulheres; no entanto, quantitativamente, testosterona é o esteroide sexual ativo mais abundante em mulheres ao longo da vida feminina. Testosterona é em média 10 vezes maior do que o estradiol (E2) em mulheres. Além disso, há níveis exponencialmente mais elevados de pró-andrógenos: sulfato de diidroepiandrosterona (DHEAS), diidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, fornecendo quantidades significativas de testosterona ao receptor de andrógeno (AR) em ambos os sexos. De fato, os intervalos medidos de precursores de andrógenos são semelhantes em homens e mulheres. Apesar de qualquer raciocínio claro, supunha-se que o estrogênio fosse o hormônio da “terapia de reposição” nas mulheres. No entanto, já em 1937, testosterona foi relatado para tratar eficazmente os sintomas da menopausa. Do ponto de vista biológico, mulheres e homens são geneticamente semelhantes, possuindo tanto receptores funcionais de estrogênio (Ers) quanto receptores funcionais de andrógenos (Ars). Curiosamente, o gene AR está localizado no cromossomo X. Testosterona, em equilíbrio com menores quantidades de E2, é igualmente importante para a saúde em ambos os sexos. Além disso, testosterona é o principal substrato para E2 e tem efeito secundário em ambos os sexos.
Fato: A testosterona é o hormônio biologicamente ativo mais abundante nas mulheres
- Mito: O único papel da testosterona nas mulheres é o desejo sexual e a libido
Apesar de muitas publicações recentes, o papel da testosterona na função sexual e na libido é apenas uma pequena fração do efeito fisiológico nas mulheres. Os Receptores Androgênicos funcionais estão localizados em quase todos os tecidos, incluindo mama, coração, vasos sanguíneos, trato gastrointestinal, pulmão, cérebro, medula espinhal, nervos periféricos, bexiga, útero, ovários, glândulas endócrinas, tecido vaginal, pele, osso, medula óssea, sinóvia, músculo e tecido adiposo. A testosterona e os pró-andrógenos diminuem gradualmente com o envelhecimento em ambos os sexos. Mulheres na pré e pós-menopausa e homens idosos podem apresentar sintomas de deficiência androgênica, incluindo humor disfórico (ansiedade, irritabilidade, depressão), falta de bem-estar, fadiga física, perda óssea, perda muscular, alterações na cognição, perda de memória, insônia, ondas de calor, queixas reumatoides, dor, dor mamária, queixas urinárias, incontinência e disfunção sexual. Esses sintomas de deficiência androgênica estão se tornando cada vez mais reconhecidos em mulheres e tratados com terapia testosterona. Supor que a deficiência de andrógenos não existe em mulheres, ou que a terapia testosterona não deve ser considerada em mulheres, não é científico e implausível.
Fato: A testosterona é essencial para a saúde e o bem-estar físico e mental das mulheres
- Mito: A testosterona masculiniza as mulheres
Foi reconhecido por mais de 65 anos, que o efeito da testosterona é dose-dependente e que em doses mais baixas, testosterona ‘estimula a feminilidade’. Embora doses farmacológicas de testosterona e doses supra farmacológicas de testosterona usadas para tratar pacientes transgêneros do sexo feminino para masculino, possam resultar em aumento do crescimento de elos faciais, hirsutismo e leve aumento do clitóris; a verdadeira masculinização não é possível. Os efeitos colaterais androgênicos indesejados são reversíveis pela redução da dose de testosterona: no entanto, devido aos efeitos benéficos dependentes da dose de testosterona, muitas mulheres preferem tratar os efeitos colaterais em vez de diminuir a dose. Como mencionado anteriormente, nos Estados Unidos, os andrógenos são listados como teratógenos de ‘classe X’. Embora 400-800 mg/d de danazol, um potente andrógeno sintético, possam resultar em clitoromegalia e lábios fundidos (sem efeitos a longo prazo) em alguns fetos femininos; não há evidências de que testosterona, administrado por implante de pellets (ou seja, uma dose diária de 1-2 mg) ou testosterona tópico tenha qualquer efeito adverso sobre o feto, mesmo em estudos com animais. Estudos em animais mostraram que a virilização de um feto feminino requer doses extremamente altas de testosterona (> 30 vezes os níveis maternos normais, ou > 50-500 vezes doses de testosterona “humanas” administradas por um longo período de tempo. Há um aumento significativo nos níveis de testosterona materno (endógeno) durante a gravidez, até 2,5 a 4 vezes os níveis não gestacionais. No entanto, a placenta protege a difusão do hormônio e é uma fonte de aromatase abundante, que metaboliza a testosterona materno. Testosterona estimula a ovulação, aumenta a fertilidade e tem sido usado com segurança no passado para tratar náuseas no início da gravidez sem efeitos adversos.
Fato: Fora das doses supra farmacológicas de andrógenos sintéticos, a testosterona não tem efeito masculinizante em mulheres ou fetos femininos.
- Mito: A testosterona causa rouquidão e alterações na voz
A rouquidão é comum, afetando cerca de 30% das pessoas em algum momento de sua vida, com 6,6% da população adulta afetada em um determinado momento. A rouquidão é mais prevalente em mulheres do que em homens. As causas mais comuns de rouquidão são alterações inflamatórias relacionadas a alergias, laringite infecciosa ou química, esofagite de refluxo, uso excessivo da voz, lágrimas de mucosa, medicamentos e pólipos nas cordas vocais. Não há evidências de que testosterona cause rouquidão. Além disso, não há nenhum mecanismo fisiológico pelo qual testosterona poderia fazer isso. A deficiência de testosterona é listada como uma ‘causa’ da rouquidão. Fisiologicamente, isso é consistente com as propriedades anti-inflamatórias da testosterona. Embora alguns relatos de casos anedóticos e pequenos estudos de questionário tenham relatado uma associação entre 400 e 800 mg / dia de danazol e ‘alterações’ subjetivas de voz auto relatadas, um estudo prospectivo e objetivo demonstra o contrário. Isso é consistente com os achados de nosso estudo prospectivo atual, de 1 ano, examinando as alterações vocais em doses farmacológicas de terapia com implante subcutâneo de testosterona em mulheres. Embora altas doses de esteroides anabolizantes em ratas possam causar alterações irreversíveis nas cordas vocais, não há evidências de que isso seja verdade para doses de reposição de testosterona em humanos. Se um paciente apresentar alterações de voz ou rouquidão na terapia com testosterona, uma avaliação padrão deve ser realizada.
Fato: Não há evidências conclusivas de que a terapia com testosterona cause rouquidão ou alterações irreversíveis nas cordas vocais em mulheres
- Mito: A testosterona causa queda de cabelo
Não há evidências de que a terapia testosterona seja uma causa de perda de cabelo em homens ou mulheres. Embora os homens tenham níveis mais altos de testosterona do que as mulheres, e os homens sejam mais propensos a ter queda de cabelo com a idade, não é razoável supor que a testosterona, um hormônio anabólico, cause queda de cabelo. A perda de cabelo é um processo complicado, multifatorial e geneticamente determinado que é pouco compreendido. Diidrotestosterona (DHT), não testosterona, é pensado para ser o andrógeno ativo na calvície masculina. A alopecia ‘androgênica’ feminina refere-se a um padrão (masculino) de perda de cabelo em mulheres, e não à etiologia. Embora algumas mulheres com SOP e resistência à insulina tenham níveis mais altos de testosterona e tenham queda de cabelo, isso não prova a causa. A perda de cabelo é comum em mulheres e homens com resistência à insulina. A obesidade e a resistência à insulina aumentam a 5-alfa redutase, o que aumenta a conversão de testosterona em DHT no folículo piloso. Além disso, obesidade, idade, álcool, medicamentos e estilo de vida sedentário aumentam a atividade da aromatase, diminuindo a testosterona e aumentando o estradiol. O aumento de DHT, diminuição da testosterona e níveis elevados de estradiol podem contribuir para a perda de cabelo em homens e mulheres geneticamente predispostos; assim como muitos medicamentos, estresse e deficiências nutricionais. Aproximadamente um terço das mulheres apresenta queda de cabelo e afinamento com o envelhecimento, coincidindo com o declínio de testosterona. Relatamos anteriormente que dois terços das mulheres tratadas com implantes testosterona subcutâneos apresentam crescimento de cabelo no couro cabeludo durante a terapia. As mulheres que não voltaram a crescer o cabelo com testosterona eram mais propensas a ter hipo ou hipertireoidismo, deficiência de ferro ou índice de massa corporal elevado. Além disso, nenhum dos 285 pacientes tratados por até 56 meses com terapia testosterona subcutânea queixou-se de perda de cabelo, apesar dos níveis séricos de testosterona farmacológicos na terapia.
Fato: Terapia com testosterona aumenta o crescimento do cabelo no couro cabeludo em mulheres
- Mito: A testosterona tem efeitos adversos no coração
Os homens têm níveis mais elevados de testosterona do que as mulheres; os homens têm maior incidência de doenças cardíacas; no entanto, é ilógico supor que testosterona causa ou contribui para doenças cardiovasculares (CV) em ambos os sexos. Ao contrário dos esteroides sintéticos anabolizantes e orais, não há evidências de que a testosterona tenha um efeito adverso no coração. Além disso, não é fisiologicamente plausível. Há evidências biológicas e clínicas esmagadoras de que testosterona é protetor cardíaco. Testosterona tem um efeito benéfico na massa corporal magra, metabolismo da glicose e perfis lipídicos em homens e mulheres; e tem sido usado com sucesso para tratar e prevenir doenças CV e diabetes. A testosterona atua como vasodilatador em ambos os sexos, possui propriedades imunomoduladoras, que inibem os ateromas e tem efeito benéfico sobre o músculo cardíaco. Baixa testosterona em homens está associado a um risco aumentado de doença cardíaca e mortalidade por todas as causas. Além disso, baixa testosterona é um preditor independente de capacidade de exercício reduzida e desfechos clínicos ruins em pacientes com insuficiência cardíaca. Semelhante aos homens, a suplementação de testosterona demonstrou melhorar a capacidade funcional, resistência à insulina e força muscular em mulheres com insuficiência cardíaca congestiva. A testosterona é um diurético. No entanto, testosterona pode aromatizar para estradiol (E2), o que pode ter efeitos adversos, incluindo edema, retenção de líquidos, ansiedade e ganho de peso. Medicamentos, incluindo estatinas e anti-hipertensivos, aumentam a atividade da aromatase e elevam o E2, causando indiretamente efeitos colaterais da terapia com testosterona.
Fato: Há evidências substanciais de que a testosterona é protetora cardíaca e que níveis adequados diminuem o risco de doença cardiovascular
- Mito: A testosterona causa danos no fígado
Embora altas doses de andrógenos sintéticos orais (por exemplo, metil-testosterona) sejam absorvidas na circulação entero-hepática e afetem adversamente o fígado, a testosterona parenteral (ou seja, implantes subcutâneos, adesivo tópico, gel) evita a circulação entero-hepática e contorna o fígado. Não há efeitos adversos no fígado, enzimas hepáticas ou fatores de coagulação. Testosterona parenteral não aumenta o risco de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, ao contrário dos estrogênios orais, andrógenos e progestinas sintéticas. Apesar da preocupação com toxicidades hepáticas com esteroides anabolizantes e andrógenos sintéticos orais, existem apenas 3 relatos de carcinoma hepatocelular em homens tratados com altas doses de metil testosterona oral sintética. Mesmo tumores benignos (adenomas) eram extremamente raros com terapia androgênica oral.
Fato: A testosterona não oral não afeta adversamente o fígado ou aumenta os fatores de coagulação
- Mito: A testosterona aumenta a agressividade
Embora os esteroides anabolizantes possam aumentar a agressividade e a raiva, isso não ocorre com a terapia com testosterona. Mesmo doses supra farmacológicas de undecanoato de testosterona intramuscular não aumentam o comportamento agressivo. Como mencionado anteriormente, testosterona pode aromatizar para estradiol. Há evidências consideráveis em uma ampla variedade de espécies de que os estrogênios, e não a testosterona, desempenham um papel importante na agressão e até na hostilidade através da ação no receptor estrogênico alfa. Em mulheres, relatamos anteriormente que a terapia subcutânea com testosterona diminuiu a agressividade, irritabilidade e ansiedade em mais de 90% dos pacientes tratados por sintomas de deficiência androgênica. Esta não é uma descoberta nova: a terapia androgênica tem sido usada para tratar a TPM há mais de 60 anos.
Fato: A terapia com testosterona diminui a ansiedade, irritabilidade e agressividade
- Mito: A testosterona pode aumentar o risco de câncer de mama
Já em 1937 foi reconhecido que o câncer de mama era um câncer sensível ao estrogênio; que testosterona era ‘antagonista’ ao estrogênio e poderia ser usado para tratar câncer de mama, bem como outras doenças sensíveis ao estrogênio, incluindo dor mamária, mastite crônica, endometriose, miomas uterinos e sangramento uterino disfuncional. No entanto, alguns estudos epidemiológicos relataram uma associação entre andrógenos elevados e câncer de mama. Notavelmente, esses estudos sofrem de limitações metodológicas e, mais importante, não levam em conta níveis elevados de estradiol associados e aumento do índice de massa corporal. Além disso, a interpretação de ‘causa e efeito’ desses estudos observacionais inconsistentes entra em conflito com a biologia conhecida do efeito de testosterona no receptor androgênico (RA). A sinalização no RA exerce um efeito pró-apoptótico, antiestrogênico e inibidor do crescimento em tecido mamário normal e canceroso. Ensaios clínicos em primatas e humanos confirmaram que testosterona tem um efeito benéfico no tecido mamário, diminuindo a proliferação mamária e impedindo a estimulação de estradiol. É a relação testosterona/estradiol, ou o equilíbrio desses hormônios, que protege a mama. Testosterona não aumenta e provavelmente reduz o risco de câncer de mama em mulheres tratadas com terapia de estrogênio. Embora a testosterona seja protetora da mama, ele pode aromatizar para estradiol e ter um efeito estimulatório secundário via receptor de estrogênico alfa. Testosterona combinado com um inibidor de aromatase (implante subcutâneo) demonstrou tratar eficazmente os sintomas de deficiência de andrógenos em sobreviventes de câncer de mama e está atualmente sendo investigado em um estudo nacional de câncer dos EUA como terapia potencial para esses sintomas, bem como artralgia induzida por aromatase.
Fato: A testosterona é protetora da mama e não aumenta o risco de câncer de mama
- Mito: a segurança do uso de testosterona em mulheres não foi estabelecida
Existem muitas revisões excelentes sobre a segurança da terapia parenteral testosterona em mulheres. Os implantes de testosterona têm sido usados com segurança em mulheres desde 1938. Existem dados de longo prazo sobre a eficácia, segurança e tolerabilidade de doses de até 225 mg em até 40 anos de terapia. Além disso, estudos de acompanhamento de longo prazo em doses supra farmacológicas usadas em pacientes transgêneros 'feminino para masculino' não relatam aumento na mortalidade, câncer de mama, doença vascular ou outros problemas de saúde importantes. Muitos dos efeitos colaterais e preocupações de segurança atribuídos à testosterona são de formulações orais, ou são secundários ao aumento da atividade da aromatase, subsequente elevação do estradiol e seu efeito no receptor estrogênico. A atividade da aromatase aumenta com a idade, obesidade, ingestão de álcool, resistência à insulina, câncer de mama, medicamentos, drogas, dieta processada e estilo de vida sedentário. Embora muitas vezes negligenciado ou não abordado em estudos clínicos, monitorar a atividade da aromatase e os sintomas do estradiol elevado é fundamental para o uso seguro de testosterona em ambos os sexos.
Fato: A segurança da terapia não oral com testosterona em mulheres está bem estabelecida, incluindo acompanhamento a longo prazo
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